关注｜《美国治疗心脏病学院杂志》引ACEI和ARB治疗高血压优劣之争，看中国专家释疑
"中国医学科学院阜外医院国家心血管病中心 王增武 王文 北京大学人民医院心脏中心 刘靖·ACEI和ARB治疗高血压：难平起平坐，[547].医师报，2018-5-10（23）
近日，《病学院杂志》杂志发表了Messerli等学者关于"血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗高血压：用还是不用？"的文章，引起广泛关注。（J Am Coll Cardiol.2018， 71）
文章从ACEI与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的作用机制、降压效应、靶器官保护与终点事件、安全性及药物花费等方面进行了对比，引用了大量Meta结果论述"ARB在靶器官保护及终点事件下降方面的作用与ACEI相差无几，降压甚至优于ACEI，安全性更好"的观点，并在最后阐明立场，即在高血压及其强制适应证，如冠心病、卒中、慢性肾病等临床实践中，应用ACEI的理由不足，甚至缺乏。
"等效"抑或"替补对象"仍需更多依据
▲ 中国医学科学院阜外医院国家心血管病中心
王增武 王文
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活在高血压发病机制中的作用一直是研究热点。RAAS在血管收缩、高血压和水钠潴留中有重要调节作用，这也是RAAS抑制剂作为降压药物的机制。
ACEI和ARB为靶向血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）调节RAAS的两类降压药物。ACEI主要抑制AngⅡ的生成，ARB主要阻断AngⅡ相应受体的生理学作用。
ACEI通过抑制血管紧张素转换酶减少AngⅡ的生成，阻滞血管收缩、氧化应激、炎症反应、细胞增殖和纤维化等病理生理效应；ACEI还可抑制缓激肽的降解，继而舒张动脉血管和抑制血栓形成。
而ARB可阻断 Ang Ⅱ与AT1受体结合的效应，避免了"AngⅡ逃逸现象"，理论上可完全阻断AngⅡ的作用。故此，ACEI、ARB作为"一条藤上的瓜"，二者的作用效果多年来一直是多方关注的问题。
早期文献提示，ACEI和ARB降低卒中发生的作用接近，ACEI可显著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗发生率，ARB没有上述作用且使心梗发生率升高8%（Circulation.2006，111）。
ACEI与ARB在缓解慢性心衰、预防卒中等方面疗效相似，但在降低心梗和死亡风险方面存在差异 （Hypertension.2005，46）。
Meta分析证实，在同等降压作用下，ACEI可使心梗和心血管死亡相对风险较ARB降低15% （J Hypertens .2007，25）。
一项Meta分析结果表明，RAAS抑制剂总体降低5%的全因死亡率，ACEI降低10%，ARB则对全因死亡率无显著作用 （EHJ.2012，33）。
一项在糖尿病患者中进行的大型Meta分析表明，ACEI可显著降低糖尿病患者全因死亡、心血管死亡和主要心血管事件发生率，而ARB对上述转归无益（JAMA.2014，174）。
正如作者在文中所述，不同时代、不同场景的研究在一定程度上也会对结果产生影响。而研究的质量、不同Meta分析研究所纳入的研究不同，同样也会对结果产生影响。目前关于ACEI与ARB作用效果的研究可以说尚存在不一致之处，二者是"等效"抑或"替补对象"仍需更多依据。
ARB取代ACEI "为时尚早"
▲ 北京大学人民医院心脏中心 刘靖
ARB并不完全等同于ACEI
Messerli的文章首先引用弗朗西斯·培根1620年在《新工具》一书中的一段话："人类的理解力，一旦采纳某个观点，或因为已接受抑或相信、或喜欢，都会尽力收集任何能够支持或证实该想法的证据。哪怕反证可能数量更多且更有分量，但人类的理解力，会带着极大乃至有害的偏见，忽视、谴责或拒绝这些反证，以保证初始观点的权威性完整而不受侵犯"。意指"ACEI治疗高血压：用还是不用"这一问题存在先入为主的因素。
文中论述可谓"旁征博引、滴水不漏"，然而，对于其论据、观点与立场，仍需辨证看待。
文章仅代表作者观点。作者也承认，证明ACEI与ARB"孰优孰劣"的问题只能通过"头对头"的RCT进行比较。
纳入心血管高危人群的ONTARGET研究恰是对此问题的探讨。ONTARGET研究纳入31 546例＞55岁的冠心病或糖尿病患者（合并其他危险因素，无心衰证据），比较ACEI（雷米普利）、ARB（替米沙坦）及二者联用对终点事件的影响。
结果表明，替米沙坦在减少心血管死亡、心梗、卒中和心衰住院方面的作用不劣于雷米普利（RR=1.01，95% CI为0.94~1.09）。然而，美国FDA在讨论ONTARGET研究能否说明在心血管高危患者中替米沙坦不劣于雷米普利这一问题时，曾产生过激烈争论，认为该研究中的非劣效性检验界值的设定不够科学严谨。
FDA按照标准的统计方法计算的界值是1.08，而ONTARGET研究使用的是1.13，差别在于研究者采取的是HOPE研究中雷米普利组获益的40分位值作为基准，打了"折扣"。若以1.08为界值进行统计分析，则主要终点为阴性，即非劣效不成立。同时，FDA认为，仅选取HOPE研究的结果来设定检验界值，不足以证明该等效假设的稳定性。建议应同时考虑同类型的EUROPA、PEACE研究，基于3个研究的界值将是1.04~1.07。因此，按此更严谨的标准，ONTARGET的主要终点将仍是阴性。
基于上述事实，所有评审专家均不认同替米沙坦保留雷米普利的大部分疗效，但考虑到ACEI不能耐受患者的治疗需求，因此替米沙坦在FDA最终获批的适应证是"ACEI不耐受的"高心血管风险患者。FDA对这一问题的科学态度和立场表明，ARB并不完全等同于ACEI。
ARB或不具备降低心梗及全因死亡的作用
作者引证的论据多为Meta分析。Meta分析属于二次文献，由于入选人群的异质性，尽管可分别采用固定效益模型或随机效益模型进行统计学处理，但上述方式、方法也仅是从统计学角度的"技术性处理"。
因此，在以严格著称的美国国家科学院医学研究所标准中，仅将有心血管事件等"硬终点"的大样本RCT作为决策的金标准，观察性研究、Meta分析并不在此之列。
2005年，降压治疗试验协作组在欧洲高血压学会年会上公布的Meta分析表明，ACEI可使患者心梗及心血管死亡风险降低9%，而ARB则使此类事件风险增加7%（P=0.0001）。
一项对39项使用ACEI和11项使用ARB的临床试验所进行的Meta分析显示，两类药物均显著降低卒中发生；ACEI可显著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗发生率，但ARB没有上述作用且可使心梗发生率上升8%。
此外，Van Vark、Cheng与Elgendy等在2012-2014年发表在《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J.2012，33）、《美国医学会杂志》内科学版（JAMA Intern Med.2014，174）和《美国高血压杂志》（Am J Hypertens.2014）上的Meta分析也显示，在高血压、糖尿病以及老年患者中，仅ACEI能够带来患者全因死亡风险的降低，ARB甚至有升高心梗及死亡风险的趋势。
值得一提的是，纳入158 998例高血压患者的Meta分析（Eur Heart J.2012，33）结果显示，ACEI和ARB对高血压患者死亡率的影响不一致，观察到的全因死亡率下降几乎完全源自ACEI（总死亡率下降10%）。
Messerli等置上述事实于罔顾，片面强调ARB的优势，恐怕也落入了其文篇首所引述的先入为主的人类理解力的怪圈中。
ACEI为一线推荐降压药
近期国内外指南仍然推荐ACEI作为一线降压药物。纵观自2003年以来，近15年的中外主流高血压指南，无论是中国、日本，还是英国、欧洲、加拿大、美国，均将ACEI列为一线降压药物。
即便近期发布的以激进著称的2017 ACC/AHA成人高血压指南，ACEI仍同ARB一样位列一线降压药物。在即将发布的中国高血压新指南中，ACEI也注定不会从一线降压药物中淘汰出局。
"中国医学科学院阜外医院国家心血管病中心 王增武 王文 北京大学人民医院心脏中心 刘靖·ACEI和ARB治疗高血压：难平起平坐，[547].医师报，2018-5-10（23）
近日，《病学院杂志》杂志发表了Messerli等学者关于"血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗高血压：用还是不用？"的文章，引起广泛关注。（J Am Coll Cardiol.2018， 71）
文章从ACEI与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的作用机制、降压效应、靶器官保护与终点事件、安全性及药物花费等方面进行了对比，引用了大量Meta结果论述"ARB在靶器官保护及终点事件下降方面的作用与ACEI相差无几，降压甚至优于ACEI，安全性更好"的观点，并在最后阐明立场，即在高血压及其强制适应证，如冠心病、卒中、慢性肾病等临床实践中，应用ACEI的理由不足，甚至缺乏。
"等效"抑或"替补对象"仍需更多依据
▲ 中国医学科学院阜外医院国家心血管病中心
王增武 王文
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活在高血压发病机制中的作用一直是研究热点。RAAS在血管收缩、高血压和水钠潴留中有重要调节作用，这也是RAAS抑制剂作为降压药物的机制。
ACEI和ARB为靶向血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）调节RAAS的两类降压药物。ACEI主要抑制AngⅡ的生成，ARB主要阻断AngⅡ相应受体的生理学作用。
ACEI通过抑制血管紧张素转换酶减少AngⅡ的生成，阻滞血管收缩、氧化应激、炎症反应、细胞增殖和纤维化等病理生理效应；ACEI还可抑制缓激肽的降解，继而舒张动脉血管和抑制血栓形成。
而ARB可阻断 Ang Ⅱ与AT1受体结合的效应，避免了"AngⅡ逃逸现象"，理论上可完全阻断AngⅡ的作用。故此，ACEI、ARB作为"一条藤上的瓜"，二者的作用效果多年来一直是多方关注的问题。
早期文献提示，ACEI和ARB降低卒中发生的作用接近，ACEI可显著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗发生率，ARB没有上述作用且使心梗发生率升高8%（Circulation.2006，111）。
ACEI与ARB在缓解慢性心衰、预防卒中等方面疗效相似，但在降低心梗和死亡风险方面存在差异 （Hypertension.2005，46）。
Meta分析证实，在同等降压作用下，ACEI可使心梗和心血管死亡相对风险较ARB降低15% （J Hypertens .2007，25）。
一项Meta分析结果表明，RAAS抑制剂总体降低5%的全因死亡率，ACEI降低10%，ARB则对全因死亡率无显著作用 （EHJ.2012，33）。
一项在糖尿病患者中进行的大型Meta分析表明，ACEI可显著降低糖尿病患者全因死亡、心血管死亡和主要心血管事件发生率，而ARB对上述转归无益（JAMA.2014，174）。
正如作者在文中所述，不同时代、不同场景的研究在一定程度上也会对结果产生影响。而研究的质量、不同Meta分析研究所纳入的研究不同，同样也会对结果产生影响。目前关于ACEI与ARB作用效果的研究可以说尚存在不一致之处，二者是"等效"抑或"替补对象"仍需更多依据。
ARB取代ACEI "为时尚早"
▲ 北京大学人民医院心脏中心 刘靖
ARB并不完全等同于ACEI
Messerli的文章首先引用弗朗西斯·培根1620年在《新工具》一书中的一段话："人类的理解力，一旦采纳某个观点，或因为已接受抑或相信、或喜欢，都会尽力收集任何能够支持或证实该想法的证据。哪怕反证可能数量更多且更有分量，但人类的理解力，会带着极大乃至有害的偏见，忽视、谴责或拒绝这些反证，以保证初始观点的权威性完整而不受侵犯"。意指"ACEI治疗高血压：用还是不用"这一问题存在先入为主的因素。
文中论述可谓"旁征博引、滴水不漏"，然而，对于其论据、观点与立场，仍需辨证看待。
文章仅代表作者观点。作者也承认，证明ACEI与ARB"孰优孰劣"的问题只能通过"头对头"的RCT进行比较。
纳入心血管高危人群的ONTARGET研究恰是对此问题的探讨。ONTARGET研究纳入31 546例＞55岁的冠心病或糖尿病患者（合并其他危险因素，无心衰证据），比较ACEI（雷米普利）、ARB（替米沙坦）及二者联用对终点事件的影响。
结果表明，替米沙坦在减少心血管死亡、心梗、卒中和心衰住院方面的作用不劣于雷米普利（RR=1.01，95% CI为0.94~1.09）。然而，美国FDA在讨论ONTARGET研究能否说明在心血管高危患者中替米沙坦不劣于雷米普利这一问题时，曾产生过激烈争论，认为该研究中的非劣效性检验界值的设定不够科学严谨。
FDA按照标准的统计方法计算的界值是1.08，而ONTARGET研究使用的是1.13，差别在于研究者采取的是HOPE研究中雷米普利组获益的40分位值作为基准，打了"折扣"。若以1.08为界值进行统计分析，则主要终点为阴性，即非劣效不成立。同时，FDA认为，仅选取HOPE研究的结果来设定检验界值，不足以证明该等效假设的稳定性。建议应同时考虑同类型的EUROPA、PEACE研究，基于3个研究的界值将是1.04~1.07。因此，按此更严谨的标准，ONTARGET的主要终点将仍是阴性。
基于上述事实，所有评审专家均不认同替米沙坦保留雷米普利的大部分疗效，但考虑到ACEI不能耐受患者的治疗需求，因此替米沙坦在FDA最终获批的适应证是"ACEI不耐受的"高心血管风险患者。FDA对这一问题的科学态度和立场表明，ARB并不完全等同于ACEI。
ARB或不具备降低心梗及全因死亡的作用
作者引证的论据多为Meta分析。Meta分析属于二次文献，由于入选人群的异质性，尽管可分别采用固定效益模型或随机效益模型进行统计学处理，但上述方式、方法也仅是从统计学角度的"技术性处理"。
因此，在以严格著称的美国国家科学院医学研究所标准中，仅将有心血管事件等"硬终点"的大样本RCT作为决策的金标准，观察性研究、Meta分析并不在此之列。
2005年，降压治疗试验协作组在欧洲高血压学会年会上公布的Meta分析表明，ACEI可使患者心梗及心血管死亡风险降低9%，而ARB则使此类事件风险增加7%（P=0.0001）。
一项对39项使用ACEI和11项使用ARB的临床试验所进行的Meta分析显示，两类药物均显著降低卒中发生；ACEI可显著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗发生率，但ARB没有上述作用且可使心梗发生率上升8%。
此外，Van Vark、Cheng与Elgendy等在2012-2014年发表在《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J.2012，33）、《美国医学会杂志》内科学版（JAMA Intern Med.2014，174）和《美国高血压杂志》（Am J Hypertens.2014）上的Meta分析也显示，在高血压、糖尿病以及老年患者中，仅ACEI能够带来患者全因死亡风险的降低，ARB甚至有升高心梗及死亡风险的趋势。
值得一提的是，纳入158 998例高血压患者的Meta分析（Eur Heart J.2012，33）结果显示，ACEI和ARB对高血压患者死亡率的影响不一致，观察到的全因死亡率下降几乎完全源自ACEI（总死亡率下降10%）。
Messerli等置上述事实于罔顾，片面强调ARB的优势，恐怕也落入了其文篇首所引述的先入为主的人类理解力的怪圈中。
ACEI为一线推荐降压药
近期国内外指南仍然推荐ACEI作为一线降压药物。纵观自2003年以来，近15年的中外主流高血压指南，无论是中国、日本，还是英国、欧洲、加拿大、美国，均将ACEI列为一线降压药物。
即便近期发布的以激进著称的2017 ACC/AHA成人高血压指南，ACEI仍同ARB一样位列一线降压药物。在即将发布的中国高血压新指南中，ACEI也注定不会从一线降压药物中淘汰出局。
